Založení muzea inicioval významný lékař a balneolog Joseph Löschner (1809–1888). Muzeum vzniklo jako jednotná městská instituce spolu s archivem a knihovnou v roce 1870. Postupně do něj byly začleněny sbírky místních sběratelů, z nichž nejrozsáhlejší byla sbírka Antona Pittroffa, který provozoval první muzeum v Karlových Varech už od roku 1867. Z hlediska historie města a lázeňství je též cenná sbírka slavného lékaře Davida Bechera, kterou muzeum přijalo v roce 1937.
Specifickými exponáty muzea jsou vřídlovcové kolekce. Karlovarský vřídlovec je aragonit typický svým okrovým, žlutohnědým až narudlým páskováním. Jeho broušení a filigránské zpracování mělo tradici od počátku 18. století, nejvíce pak proslul kamenorytec a sběratel Joseph Müller (1727–1817). Ve vřídlovcových kolekcích se snoubí duch naturfilozofie, mineralogie a umění. Reprezentantem tohoto vědeckého a uměleckého prolínání byl básník a přírodovědec J. W. Goethe (1749–1832), se kterým je jméno lázeňského města často spojováno.
V mineralogicko-geologických sbírkách je možné spatřit typické minerály jako zdvojčatělé živce (též známé jako karlovarská dvojčata), které byly poprvé popsány právě odtud. V expozici věnované přírodním poměrům jsou reprezentovány četné biotopy, zvláště zajímavé jsou rekonstrukce cenných biotopů vzniklých po těžbě v Sokolovské pánvi. Je zde vystavena i kolorovaná kopie fosilie důležité pro dějiny paleontologie – tzv. hlodavec z Valče.
Zajímavou kapitolou je činnost místních přírodovědných spolků, světově proslulým byl např. místní entomologický spolek založený v roce 1887, jehož významnou postavou byl JUDr. Jakob Doudlebsky von Sterneck, jenž zde vydal vlastním nákladem dodnes ceněný Přehled motýlů Čech (1929, Prodromus der Schmetterlingsfauna Böhmens), z novodobější historie tohoto oboru je zde zmiňovaný lesník a entomolog Jindřich Franz (1935–2003), jehož cennou sbírku muzeum převzalo.